Antipsicotici: cosa sono e come funzionano?

La psicofarmacologia è una branca della farmacologia che si occupa dello studio e dell’applicazione dei farmaci che influenzano la mente, le emozioni e il comportamento.

Si tratta di un campo vastissimo e in continua evoluzione, poiché la complessità del cervello umano e dei suoi meccanismi biochimici rende necessaria la ricerca costante di nuove molecole e approcci terapeutici.

La psicofarmacologia è una disciplina che si colloca all’intersezione tra la psichiatria, la neurologia e la farmacologia, e il suo obiettivo primario è quello di trattare le alterazioni patologiche del funzionamento psichico, restituendo ai pazienti un maggiore equilibrio emotivo e cognitivo.

Uno degli aspetti più caratteristici della psicofarmacologia è la grande diversità di farmaci disponibili, che si suddividono in numerose classi, ognuna con meccanismi d’azione, indicazioni cliniche ed effetti specifici.

Non esiste un unico tipo di farmaco che possa rispondere a tutte le problematiche psichiatriche, poiché i disturbi mentali sono estremamente eterogenei e spesso coinvolgono più sistemi neurotrasmettitoriali.

Per questo motivo, negli anni, sono state sviluppate diverse classi di psicofarmaci, ognuna con un ruolo ben definito nel trattamento delle differenti condizioni psichiatriche.

Le principali categorie di psicofarmaci includono:

• Antidepressivi, utilizzati nel trattamento della depressione maggiore, dei disturbi d’ansia e di alcune forme di dolore cronico. Questi farmaci agiscono su diversi neurotrasmettitori, in particolare serotonina, noradrenalina e dopamina, al fine di riequilibrare il tono dell’umore.
• Ansiolitici, impiegati per ridurre l’ansia, il nervosismo e l’agitazione. Sono spesso usati anche per favorire il sonno nei disturbi dell’insonnia e per trattare alcune forme di crisi d’ansia acute.
• Stabilizzatori dell’umore, indicati per il trattamento del disturbo bipolare e di altre condizioni caratterizzate da oscillazioni patologiche dell’umore. Questi farmaci hanno la funzione di prevenire sia gli episodi di mania che quelli depressivi.
• Antipsicotici, utilizzati principalmente per il trattamento delle psicosi, delle schizofrenie e di altri disturbi psichiatrici caratterizzati da sintomi psicotici come allucinazioni e deliri.

Cosa sono gli Antipsicotici (o Neurolettici)?

Tra le numerose classi di psicofarmaci, gli antipsicotici costituiscono una categoria di fondamentale importanza nel trattamento dei disturbi psichiatrici gravi.

Il loro nome deriva dalla loro capacità di contrastare i sintomi psicotici, ovvero quei fenomeni patologici caratterizzati da un’alterazione del contatto con la realtà, come deliri, allucinazioni, pensiero disorganizzato e comportamenti bizzarri o incoerenti.

Tuttavia, oltre al loro impiego nella schizofrenia e nei disturbi psicotici, gli antipsicotici vengono utilizzati anche in altre condizioni psichiatriche, come i disturbi dell’umore con sintomi psicotici, alcuni disturbi gravi della personalità e, in alcuni casi, per la gestione dell’agitazione psicomotoria e dell’aggressività in pazienti con demenza o altri disturbi neurocognitivi.

Gli antipsicotici sono stati sviluppati a partire dalla metà del XX secolo e hanno rivoluzionato il trattamento della schizofrenia e, in generale, dei disturbi psicotici.

Prima della loro introduzione, i pazienti affetti da queste patologie spesso venivano sottoposti a trattamenti invasivi e poco efficaci, come l’elettroshock o la lobotomia, e molte persone con disturbi psicotici trascorrevano gran parte della loro vita in ospedali psichiatrici.

L’avvento degli antipsicotici ha reso possibile una gestione più efficace di questi disturbi, consentendo a molti pazienti di condurre una vita relativamente autonoma e di migliorare la loro qualità di vita.

Gli antipsicotici si dividono principalmente in due categorie:

• antipsicotici tipici (o di prima generazione)
• antipsicotici atipici (o di seconda generazione).

Questa distinzione è importante perché le due classi hanno profili di efficacia ed effetti collaterali differenti, e la scelta dell’uno o dell’altro dipende dal tipo di disturbo da trattare, dalla risposta individuale del paziente e dalla tollerabilità del farmaco.

Meccanismo d’azione dei farmaci Antipsicotici (o Neurolettici)

Gli antipsicotici sono farmaci utilizzati per il trattamento di disturbi psichiatrici caratterizzati da psicosi, deliri, allucinazioni e disorganizzazione del pensiero, come la schizofrenia, il disturbo schizoaffettivo, il disturbo bipolare con sintomi psicotici e alcune forme di psicosi indotte da sostanze.

Il loro meccanismo d’azione si basa principalmente sulla modulazione dei neurotrasmettitori nel cervello, in particolare la dopamina, ma anche la serotonina, la noradrenalina, l’istamina e l’acetilcolina, a seconda della classe di farmaci.

Nello specifico:

• Blocco dei recettori della dopamina (D2): meccanismo principale degli antipsicotici
  • Riduzione dell’iperattività dopaminergica nelle vie mesolimbiche: la dopamina è un neurotrasmettitore cruciale nella regolazione dell’umore, della motivazione e del pensiero. L’ipotesi dopaminergica della schizofrenia suggerisce che un’eccessiva attività della dopamina nella via mesolimbica sia responsabile dei sintomi positivi della psicosi (deliri, allucinazioni, comportamento disorganizzato). Gli antipsicotici bloccano i recettori D2 della dopamina in questa via, riducendo i sintomi psicotici acuti e migliorando il comportamento.
  • Effetti collaterali extrapiramidali per il blocco della via nigrostriatale: il blocco dei recettori dopaminergici D2 nella via nigrostriatale può causare effetti collaterali simili al Parkinson, come rigidità muscolare, tremori e bradicinesia, perché questa via è coinvolta nel controllo motorio. Questo è particolarmente comune con gli antipsicotici di prima generazione (tipici).
  • Effetto sulla via tuberoinfundibolare e aumento della prolattina: il blocco dei recettori D2 nella via tuberoinfundibolare impedisce l’inibizione della secrezione di prolattina da parte della dopamina, causando iperprolattinemia. Questo può portare a ginecomastia, galattorrea, amenorrea e disfunzione sessuale.
• Blocco combinato della dopamina e della serotonina
  • Blocco dei recettori della serotonina 5-HT2A e riduzione degli effetti collaterali extrapiramidali: gli antipsicotici atipici (seconda generazione) bloccano non solo i recettori D2 della dopamina, ma anche i recettori 5-HT2A della serotonina. Questo porta a una minore incidenza di sintomi extrapiramidali, perché l’inibizione della serotonina nella via nigrostriatale consente un rilascio compensatorio di dopamina, preservando la funzione motoria.
  • Effetti sul miglioramento dei sintomi negativi e cognitivi: il blocco dei recettori 5-HT2A favorisce il rilascio di dopamina nella corteccia prefrontale, migliorando i sintomi negativi della schizofrenia (apatia, ritiro sociale, anedonia) e i deficit cognitivi (ridotta attenzione, problemi di memoria e organizzazione del pensiero).
• Blocco di altri neurotrasmettitori e relativi effetti clinici
  • Blocco dei recettori adrenergici α1 e ipotensione ortostatica: molti antipsicotici bloccano i recettori adrenergici α1, causando un calo della pressione arteriosa e aumentando il rischio di ipotensione ortostatica, vertigini e svenimenti, specialmente nelle prime fasi del trattamento.
  • Blocco dei recettori istaminergici H1 e aumento di peso: il blocco dei recettori H1 dell’istamina è responsabile di sedazione e aumento dell’appetito, che può portare a incremento ponderale e sindrome metabolica, con un rischio maggiore di diabete e dislipidemia. Questo è un effetto tipico di antipsicotici come clozapina e olanzapina.
  • Blocco dei recettori muscarinici M1 e effetti anticolinergici: alcuni antipsicotici bloccano i recettori muscarinici dell’acetilcolina (M1), causando effetti come secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, visione offuscata e confusione mentale. Nei pazienti anziani, l’effetto anticolinergico può aumentare il rischio di delirio e decadimento cognitivo.

Gli antipsicotici agiscono principalmente attraverso il blocco dei recettori D2 della dopamina, modulando anche altri sistemi neurotrasmettitoriali come la serotonina, la noradrenalina e l’istamina.

La loro efficacia dipende dall’equilibrio tra riduzione dei sintomi psicotici e gestione degli effetti collaterali, con un trattamento a lungo termine necessario per prevenire ricadute e garantire la stabilità del paziente.

Antipsicotici (Neurolettici) tipici (di prima generazione) e atipici (di seconda generazione): quali differenze?

Gli antipsicotici di prima e seconda generazione (rispettivamente detti tipici e atipici) si distinguono per il loro meccanismo d’azione, il profilo di effetti collaterali e la loro efficacia nel trattamento dei sintomi psicotici.

Gli antipsicotici tipici (prima generazione) sono stati i primi a essere sviluppati e agiscono principalmente attraverso il blocco dei recettori dopaminergici D2, risultando efficaci nel trattamento dei sintomi positivi della schizofrenia, ma con un alto rischio di effetti extrapiramidali e iperprolattinemia.

Gli antipsicotici atipici (seconda generazione), invece, hanno un’azione più bilanciata tra dopamina e serotonina (blocco D2 e 5-HT2A), con un minor rischio di effetti collaterali neurologici, ma un maggiore impatto metabolico.

Nello specifico:

• Meccanismo d’azione e recettori coinvolti
  • Antipsicotici di prima generazione (tipici): blocco predominante dei recettori D2
    • Il loro meccanismo d’azione principale è il blocco dei recettori D2 della dopamina in diverse aree del cervello, riducendo l’iperattività dopaminergica nella via mesolimbica, responsabile dei sintomi positivi della schizofrenia (deliri, allucinazioni, comportamento disorganizzato).
    • Tuttavia, il blocco della dopamina in altre vie provoca effetti collaterali gravi, come i disturbi extrapiramidali (via nigrostriatale) e l’iperprolattinemia (via tuberoinfundibolare).
    • Non hanno un’azione significativa sui recettori della serotonina (5-HT2A), il che spiega la loro scarsa efficacia sui sintomi negativi e cognitivi.
  • Antipsicotici di seconda generazione (atipici): blocco combinato di D2 e 5-HT2A
    • Oltre al blocco dei recettori D2, questi farmaci bloccano anche i recettori 5-HT2A della serotonina, il che porta a una maggiore liberazione di dopamina in alcune aree del cervello, riducendo il rischio di effetti extrapiramidali.
    • L’inibizione della serotonina nella corteccia prefrontale aiuta a migliorare i sintomi negativi (apatia, anedonia, ritiro sociale) e cognitivi (attenzione, memoria, organizzazione del pensiero).
    • Grazie al loro effetto serotoninergico, hanno un profilo di sicurezza migliore sul piano neurologico, ma sono associati a un maggiore rischio metabolico (aumento di peso, diabete, dislipidemia).
• Efficacia nel trattamento della schizofrenia e dei sintomi psicotici
  • Antipsicotici tipici: efficaci principalmente sui sintomi positivi
    • Sono particolarmente efficaci nel controllare i sintomi positivi della schizofrenia, come deliri, allucinazioni e pensiero disorganizzato.
    • Tuttavia, non hanno un impatto significativo sui sintomi negativi (apatia, anedonia, isolamento) e possono persino peggiorarli a causa degli effetti collaterali neurologici.
  • Antipsicotici atipici: più efficaci sui sintomi negativi e cognitivi
    • Migliorano sia i sintomi positivi che quelli negativi, grazie alla loro azione combinata su dopamina e serotonina.
    • Sono considerati una scelta migliore per i pazienti con sintomi negativi e deficit cognitivi, perché hanno un impatto positivo sulla funzione esecutiva e sull’apatia.
• Effetti collaterali e sicurezza a lungo termine
  • Antipsicotici tipici: alto rischio di effetti extrapiramidali e discinesia tardiva
    • Il blocco dei recettori D2 nella via nigrostriatale causa disturbi del movimento simili al Parkinson (rigidità, tremori, acatisia, distonia).
    • L’uso prolungato può portare alla discinesia tardiva, un effetto collaterale irreversibile caratterizzato da movimenti involontari della bocca, della lingua e degli arti.
    • Provocano un aumento della prolattina, causando ginecomastia, galattorrea, amenorrea e disfunzione sessuale.
  • Antipsicotici atipici: minori effetti extrapiramidali ma maggior rischio metabolico
    • Hanno un’incidenza molto più bassa di sintomi extrapiramidali, perché il blocco della serotonina permette un rilascio compensatorio di dopamina nella via nigrostriatale.
    • Tuttavia, sono associati a un aumento di peso significativo, diabete, dislipidemia e resistenza insulinica, specialmente farmaci come olanzapina e clozapina.
• Uso clinico e indicazioni terapeutiche
  • Antipsicotici tipici: usati soprattutto nelle psicosi acute e nei pazienti resistenti ai farmaci atipici
    • Sono ancora utilizzati per il trattamento rapido ed efficace delle psicosi acute, specialmente quando i sintomi sono molto intensi.
    • Sono prescritti nei pazienti che non rispondono agli atipici o che hanno bisogno di un effetto sedativo immediato.
  • Antipsicotici atipici: preferiti per il trattamento a lungo termine
    • Sono la prima scelta per la gestione cronica della schizofrenia, perché migliorano sia i sintomi positivi che negativi e hanno un profilo di sicurezza neurologico migliore.
    • Sono utilizzati anche per il trattamento della depressione resistente, dei disturbi bipolari e delle psicosi indotte da sostanze.
• Esempi di farmaci di prima e seconda generazione
  • Antipsicotici di prima generazione (tipici)
    • Alta potenza (maggior blocco D2, più effetti extrapiramidali): aloperidolo, flufenazina, trifluoperazina.
    • Media potenza (bilancio tra effetti extrapiramidali e sedazione): perfenazina, loxapina.
    • Bassa potenza (più sedativi, meno effetti extrapiramidali): clorpromazina, tioridazina.
  • Antipsicotici di seconda generazione (atipici)
    • Più rischio metabolico ma meno effetti neurologici: olanzapina, quetiapina, clozapina.
    • Bilancio tra efficacia e sicurezza: risperidone, paliperidone, aripiprazolo, ziprasidone.
    • Usati per disturbi affettivi e psicosi lievi: lurasidone, brexpiprazolo, cariprazina.

Gli antipsicotici di prima generazione (tipici), quindi, sono efficaci nel trattamento dei sintomi positivi della schizofrenia, ma con un alto rischio di effetti extrapiramidali e iperprolattinemia.

Gli antipsicotici di seconda generazione (atipici), al contrario, hanno un meccanismo più bilanciato tra dopamina e serotonina, risultando meno neurotossici e più efficaci sui sintomi negativi, ma con un maggiore rischio metabolico.

La scelta tra le due classi dipende dal profilo clinico del paziente, dagli effetti collaterali tollerabili e dalla risposta individuale alla terapia.

Principali Antipsicotici Tipici (di prima generazione)

Principali Antipsicotici Atipici (di seconda generazione)

Effetti collaterali degli Antipsicotici (tipici e atipici)

Gli antipsicotici, sia di prima generazione (tipici) che di seconda generazione (atipici), possono causare una serie di effetti collaterali che variano a seconda del loro meccanismo d’azione.

Questi farmaci agiscono su diversi neurotrasmettitori, principalmente dopamina, serotonina, istamina, acetilcolina e noradrenalina, e il blocco di questi sistemi può portare a effetti indesiderati che coinvolgono il sistema nervoso, metabolico, endocrino e cardiovascolare.

Nello specifico:

• Effetti extrapiramidali (soprattutto negli antipsicotici tipici di prima generazione)
  • Parkinsonismo farmaco-indotto: rigidità muscolare, tremori, lentezza nei movimenti (bradicinesia) e instabilità posturale, dovuti al blocco della dopamina nella via nigrostriatale. I sintomi del Parkinsonismo indotto dai farmaci sono simili a quelli del morbo di Parkinson e più comuni con antipsicotici ad alta potenza come aloperidolo e flufenazina.
  • Distonia acuta: spasmi muscolari dolorosi e involontari, soprattutto a livello del collo, della mandibola, della lingua e degli occhi. Può verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è più comune nei giovani uomini.
  • Acatisia: una forte sensazione di irrequietezza e incapacità di stare fermi, che può causare ansia estrema e agitazione psicomotoria. Spesso porta a scarsa aderenza al trattamento perché il paziente la vive come insopportabile.
  • Discinesia tardiva: movimenti involontari ripetitivi del viso, della lingua e degli arti, che possono diventare irreversibili con l’uso prolungato di antipsicotici tipici. Questo effetto è dovuto a un’ipersensibilità compensatoria dei recettori D2 dopo un blocco dopaminergico prolungato.
• Iperprolattinemia e disturbi endocrini
  • Aumento della prolattina: il blocco della dopamina nella via tuberoinfundibolare porta a iperprolattinemia, con effetti come ginecomastia negli uomini, galattorrea (produzione di latte) nelle donne, amenorrea (assenza di mestruazioni) e disfunzione sessuale. Questo effetto è più frequente con risperidone e aloperidolo.
  • Riduzione della libido e disfunzione erettile: l’aumento della prolattina e il blocco dopaminergico possono ridurre il desiderio sessuale, la lubrificazione vaginale e la capacità di raggiungere l’orgasmo. Negli uomini può causare disfunzione erettile e riduzione del volume dell’eiaculato.
  • Aumento di peso e alterazioni metaboliche: i farmaci che bloccano la serotonina (5-HT2C) e l’istamina (H1), come olanzapina, clozapina e quetiapina, aumentano l’appetito e il deposito di grasso addominale, portando a sindrome metabolica, obesità e insulino-resistenza.
• Effetti metabolici e cardiovascolari
  • Sindrome metabolica e diabete: gli antipsicotici atipici, in particolare olanzapina e clozapina, possono causare aumento della glicemia, insulino-resistenza e aumento dei trigliceridi e del colesterolo LDL, aumentando il rischio di diabete di tipo 2.
  • Ipotensione ortostatica e tachicardia: il blocco dei recettori adrenergici α1 può causare un calo improvviso della pressione sanguigna quando ci si alza in piedi, provocando vertigini, svenimenti e tachicardia compensatoria. Questo effetto è comune con clorpromazina e quetiapina.
  • Allungamento dell’intervallo QT e aritmie: alcuni antipsicotici possono prolungare l’intervallo QT nell’elettrocardiogramma, aumentando il rischio di aritmie pericolose come la torsione di punta. Questo effetto è particolarmente rischioso con ziprasidone, tioridazina e aloperidolo ad alte dosi.
• Effetti sul sistema nervoso centrale
  • Sedazione e sonnolenza: il blocco dei recettori H1 dell’istamina porta a sedazione eccessiva, che può compromettere la concentrazione e la vigilanza. Questo è un effetto tipico di quetiapina, clorpromazina e clozapina, ed è spesso sfruttato in pazienti con agitazione o insonnia.
  • Confusione e compromissione cognitiva: il blocco dei recettori muscarinici (M1) dell’acetilcolina può causare deficit di memoria, difficoltà di concentrazione e rallentamento mentale, soprattutto negli anziani. Farmaci come clozapina e olanzapina hanno un marcato effetto anticolinergico.
  • Crisi convulsive: gli antipsicotici possono abbassare la soglia convulsiva, aumentando il rischio di epilessia. Questo è particolarmente vero per clozapina, che può causare convulsioni a dosi elevate.
• Sindrome neurolettica maligna (effetto raro ma grave)
  • Ipertermia, rigidità muscolare, alterazione dello stato di coscienza e instabilità del sistema nervoso autonomo (pressione instabile, tachicardia, sudorazione eccessiva). Questa è una condizione potenzialmente letale che richiede l’immediata sospensione del farmaco e un trattamento medico intensivo. Più comune con antipsicotici ad alta potenza come aloperidolo.
• Effetti gastrointestinali e disfunzioni epatiche
  • Stipsi, secchezza delle fauci e ritenzione urinaria: il blocco dei recettori muscarinici (M1) può ridurre la motilità intestinale e la secrezione salivare, causando stipsi severa, secchezza orale persistente e difficoltà nella minzione.
  • Danno epatico e aumento degli enzimi epatici: alcuni antipsicotici, come clorpromazina e olanzapina, possono causare epatotossicità, con aumento delle transaminasi epatiche e rischio di epatite farmaco-indotta.
• Effetti sulla termoregolazione e sulla sudorazione
  • Ridotta capacità di dissipare il calore: gli antipsicotici possono interferire con la termoregolazione, aumentando il rischio di ipertermia nei climi caldi o di ipotermia nei climi freddi.
  • Sudorazione eccessiva o ridotta: alcuni pazienti possono sviluppare una sudorazione eccessiva come effetto collaterale, mentre altri possono soffrire di ridotta sudorazione (ipotidrosi), aumentando il rischio di colpi di calore.

Gli antipsicotici, pur essendo fondamentali per il trattamento delle psicosi e di altri disturbi psichiatrici, possono causare una vasta gamma di effetti collaterali, che variano a seconda del farmaco utilizzato.